21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道今年3月，輝瑞宣布擬以430億美元收購ADC行業(yè)龍頭Seagen，一度將ADC藥物市場推向了高潮。其實，自去年底至今，國內外ADC藥物的對外授權合作的消息更是重磅頻傳。

(資料圖)

4月3日，映恩生物宣布其2款ADC藥物以總金額16.7億美元成功授權給BioNTech；4月13日，Pyramid Biosciences宣布與啟德醫(yī)藥達成了獨家許可協議，獲得在全球（除大中華區(qū)）開發(fā)和商業(yè)化TROP2 ADC藥物GQ1010的權益。啟德醫(yī)藥將獲得2000萬美元的預付款和10億美元的額外里程碑付款，還將有資格從凈銷售額中獲得從個位數到低兩位數不等的分層版稅。

5月8日，百力司康宣布與衛(wèi)材達成合作協議，共同開發(fā)HER2 ADC新藥BB-1701。根據合作協議，百力司康將獲得首付款和里程碑付款，如衛(wèi)材行使戰(zhàn)略合作的選擇權，百力司康將獲得相應的行權付款，同時將獲得總計高達20億美元的開發(fā)與里程碑付款，以及銷售分成，衛(wèi)材會獲得BB-1701的大中華區(qū)外全球權益。

而此前，科倫藥業(yè)、樂普生物、康諾亞生物、石藥集團等多家本土企業(yè)將自身ADC相關權益成功向海外授權，且項目金額不斷創(chuàng)新高。這也意味著，ADC風口已經來襲，國產ADC藥物授權“出?！币讶怀蔀橼厔荩瑥氖軣崤醯某潭葋砜?，其正成為下一個PD-1。

作為一種新興治療模式，ADC藥物經過三代技術變革，近年來取得了快速的發(fā)展，隨著多款ADC藥物獲批上市，市場規(guī)?？焖僭鲩L。在談及授權海外的這一動作背后的原因時，康諾亞生物創(chuàng)始人、董事長陳博在接受21世紀經濟報道采訪時表示，目前ADC市場的競爭比較激烈，更反映了腫瘤藥物的競爭激烈。同時，腫瘤藥物雖然越來越多，但是藥物的使用也會提高耐藥的可能性，這就需要企業(yè)不斷開發(fā)藥效更好或者是安全性更高的藥物。

“ADC藥物在很多的靶點上體現出巨大潛力，Biotech企業(yè)的優(yōu)勢是早期的開發(fā)能力、早期的科研能力，但是在臨床資源的布局、商業(yè)銷售能力上與全球化藥企有差別。更大的差別也在日后的臨床銷售上。在國際層面，除了中國患者，全球還有眾多患者飽受腫瘤折磨?！标惒┲赋觯嗽谥袊茝V，我們也希望更好更安全的藥物走向世界，惠及更多的全球患者，這樣的戰(zhàn)略部署怎么達到，找到具有雄厚資源的好合作伙伴就變得特別重要。

實際上，當前中國人口老齡化規(guī)模大、程度深、速度快；同時，受國際環(huán)境復雜演變、國內疫情沖擊等超預期因素影響，如何推進新一輪高水平對外開放，推動高質量創(chuàng)新發(fā)展，這期間的機遇與挑戰(zhàn)并存，國際間的合作也成為共識。

國產ADC乘風出海

近年來，我國腫瘤診療水平在穩(wěn)步提升，臨床治療方案也逐步趨向精細化。目前，中國已經出現不少全球首創(chuàng)或同類最優(yōu)的真正世界領先的創(chuàng)新療法，包括新的靶點、作用機制、藥物形式等，為腫瘤治療開辟了新的探索領域。而ADC也被認為是繼PD-1之后的下一個“黃金”賽道。

IQVIA數據顯示，2016年-2020年，美國ADC市場銷售額從3.29億美元增長至14.7億美元，年均復合增長率高達45%。另據Nature子刊市場預測，到2026年，全球ADC藥物市場規(guī)模將達到164億美元。中信證券研報也顯示，到2026年，全球ADC藥物市場規(guī)模有望超過400億美元。

CIC灼識咨詢執(zhí)行董事劉立鶴曾對21世紀經濟報道表示，在過去的一年多時間中，ADC已成為醫(yī)藥行業(yè)討論最為熱烈的關鍵詞。2022年的明星ADC藥物，由阿斯利康和第一三共開發(fā)的DS-8201取得了極強的市場表現，僅用3年時間，在疫情的影響下年銷售額仍突破了10億美元。不僅在乳腺癌領域覆蓋了HER2陽性二三線治療及Her2低表達人群治療，更準備進一步拓展乳腺癌一線及肺癌、胃癌、結直腸癌等其他適應癥。在ADC領域的其他大額的交易并購、新產品的上市新聞同樣也讓人津津樂道，各路玩家爭相進入，開始謀劃布局，以期獲得下一個重磅產品。

從中國市場來看，許多中國本土創(chuàng)新藥企也在有條不紊地探索ADC領域。

根據CDE數據顯示，中國ADC領域研發(fā)進展快速，目前在研管線數量已占到全球近40%；企業(yè)研發(fā)管線目前仍集中于如HER2等經驗證的成熟靶點；聚焦領域基于主要在研靶點和高發(fā)癌種方面，全球管線主要關注乳腺癌和血液瘤，中國目前仍聚焦腫瘤，開始向自身免疫疾病等拓展。另據智慧芽新藥情報庫檢索顯示，國內159家企業(yè)/機構都在布局ADC這一賽道，涉及藥物數量高達318款。

中國藥企在布局ADC領域有兩種主要形式，一是自研，以百奧泰BAT8001為代表的第一代簡單模仿羅氏的T-DM1，不過，其已經終止研發(fā)；后有榮昌生物、科倫藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥等。另一種是通過授權引入，如齊魯制藥的EpCAM免疫毒素（授權自SesenBio）、新碼生物的ARX788（授權自Ambrx）、瓴路藥業(yè)的Lonca（授權自ADC Therapeutics）和華東醫(yī)藥的FRα ADC（授權自Immunogen）等。

此外，在國內市場加速發(fā)展之際，也使得國際間的合作愈發(fā)普遍。2021年8月，榮昌生物與西雅圖基因（SeagenInc.納斯達克：SGEN）達成一項全球獨家許可協議，以開發(fā)和商業(yè)化其ADC新藥維迪西妥單抗，這也是中國第一筆對外授權的ADC項目，自此之后，開啟了國產ADC海外授權之路。

而在2022年12月底，科倫藥業(yè)宣布與默沙東達成了7個不同在研臨床前ADC候選藥物項目的獨占許可及合作協議。交易商務條款包含1.75億美元不可退還首付款，最高不超過93億美元的開發(fā)及商業(yè)化里程碑付款，以及產品上市后銷售凈額提成，成為迄今為止由中國公司獲得的最大生物制藥對外許可交易之一，也打開了適應癥開發(fā)、國際市場拓展的廣闊空間。

有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀經濟報道記者表示，ADC藥物相較于PD-1來說，研發(fā)門檻更高，對企業(yè)提出了更高的要求，商業(yè)化價值也較大。同時，國內ADC交易數量逐年增長，交易價格受多種因素影響，探尋適合的產品策略是公司管線布局的重中之重。

“中國創(chuàng)新的發(fā)展與生物科技行業(yè)的崛起，也使得大型跨國企業(yè)認為在中國是有很多的機會可以和外部的合作伙伴攜手。而外部企業(yè)選擇合作伙伴的標準主要有兩方面，一方面，雙方是否擁有相同的價值觀；另一方面，就是會看合作伙伴的科學實力，看本土企業(yè)能否把科學變成真正的創(chuàng)新?！鄙鲜龇治鰩熤赋?。

風光背后仍存挑戰(zhàn)

不過，要想達到外部合作伙伴的標準并非易事。以科學實力這一指標來看，不少ADC企業(yè)目前依舊面臨不少挑戰(zhàn)。

劉立鶴介紹，藥物開發(fā)始終是九死一生的險途，ADC的復雜結構更使得研發(fā)與生產面臨諸多挑戰(zhàn)。同時，ADC藥物的安全性也一直都是各大藥企關注的重點。同樣以明星藥物DS8201為例，雖然其臨床優(yōu)勢非常明顯，但是也因為其安全性方面原因，獲批同時伴隨著FDA的黑框警告。ADC藥物的研發(fā)難度可見一斑。

在這波全球ADC研發(fā)熱潮中，中國ADC領域研發(fā)進展快速，目前在研管線數量已占到全球近40%。

“ADC雖不能完全類比PD-1，但同樣具有較大商業(yè)化潛力。ADC藥物相較于PD-1來說，研發(fā)門檻更高，對企業(yè)提出了更高的要求，同時商業(yè)化價值也較大。此外，由于ADC拓展靶點相對較為容易，基于多種靶點下的潛在適應癥相對較廣，覆蓋目標人群較多，商業(yè)化潛力大。”劉立鶴說。

這也符合ADC藥物的研發(fā)趨勢。灼識咨詢團隊分析指出，ADC藥物市場未來的研發(fā)方向主要圍繞四點：一是，靶點及適應癥進一步拓展。從適應癥角度看，已上市ADC藥物適應癥目前平均涵蓋血液瘤和實體瘤，實體瘤主要集中在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等大癌種。目前處于臨床III期的ADC有望拓展新的血液瘤和實體瘤適應癥；從靶點角度看，已上市ADC藥物主要集中在HER2、CD22、Trop2等成熟靶點，雖然目前全球和中國的ADC管線仍然集中在成熟靶點，但是也逐漸涌現了TIM1、SEZ6等新興靶點的管線；從抗原選擇角度看，逐漸從腫瘤細胞表面抗原向腫瘤基質抗原、 腫瘤脈管系統(tǒng)抗原、驅動癌基因蛋白拓展；

二是，毒性更強副作用更低的毒素。目前臨床或已上市的毒素分為六類，其中微管蛋白抑制劑（代表毒素為MMAE）應用最為成熟，代表藥物有Adcetris、Polivy、Padcev、Blenrep、愛地希、Tivdak、Kadcyla；DNA拓撲異構酶I抑制劑（代表毒素為Dxd）為新一代毒素的代表，最具應用前景代表藥物有Enhertu、Trodelvy；毒素的毒性和理化特性直接影響ADC對靶細胞的殺傷能力，從而影響療效，新型毒素需要具有高細胞毒性、低免疫原性、高穩(wěn)定性、分子量小、具有修飾的官能團的優(yōu)勢，以便達到更好的藥物療效。

三是，定點偶聯提高藥物穩(wěn)定性。偶聯方式會影響DAR（drug-antibody ratio，藥物/抗體偶聯比），即抗體上連接毒素的個數；偶聯方式分為隨機偶聯和定點偶聯。通常來說，隨機偶聯選擇性較差，產物中DAR分布廣泛，因此均一性相對較差，目前上市的ADC產品全部使用隨機偶聯技術；定點偶聯是當下的研發(fā)熱點，但尚未在上市產品中成功應用。該技術有望得到DAR值的均一分布，從而使藥物均一性高、安全性好，以拓寬治療窗口。

四是，可裂解連接子的旁觀者效應。連接子主要具有2個作用，一方面，確保ADC在血液循環(huán)中使細胞毒素與單抗緊緊連接，另一方面，確保ADC進入腫瘤細胞后，細胞毒素可以有效釋放；連接子可分為不可裂解連接子和可裂解連接子，可裂解連接子是發(fā)揮旁觀者殺傷效應的前提，進而可以殺傷異質性腫瘤中的抗原低表達細胞，因而成為ADC連接子的主流發(fā)展趨勢；未來連接子的設計方向包括提高連接子的親水性以降低ADC清除率，增加單個連接子上有效載荷的數量以提高藥物效力。

基于此，上述分析師也強調，新藥研發(fā)難度正逐年提升，主要表現在新藥研發(fā)周期有的長達十年，不少藥物的研發(fā)費用高達26億美元，每年最多誕生30-50種新藥，原創(chuàng)新藥僅15個左右。而面對患者未被滿足的臨床需求，行業(yè)需要召喚新技術、新理論、新策略，如此也驅動了技術的創(chuàng)新。這也說明，只有將前沿技術與經典藥物研發(fā)手段相結合，縮短研發(fā)周期，降低研發(fā)成本，提高藥物研發(fā)成功率，才能助力中國原始創(chuàng)新實現更多的“出?！?。

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